“卡脖子”的核酸药物的开发和应用

发布者:本科教学发布时间:2021-04-20浏览次数:10

419日下午,南京大学生命科学学院陈熹教授为大家讲授《 科学之光——物种起源与进化的媒介》第三课,本次课程主题为 卡脖子的核酸药物的开发和应用”,主要讲述了酸药物走到今天所经历的艰辛研发历程,以及未来可能做什么。

课程伊始,陈熹教授提到近几天刷爆网络的“博士生毕业论文致谢,“二十二载求学路,一路风雨泥泞,许多不容易”教授感慨颇多,他想到了自己的求学之路,也是一步一步的走来。漫漫长路的坚持,有一种信念,支撑他一直置身于科研领域,这种信念就是 “科学之光”,就是这点光亮的照亮,让陈熹教授有信心一路走下去。

接下来陈熹教授讲到核酸药物的时代背景。中美之间爆发的科技战,已经从半导体延伸到生物科技领域,而目前我国生物科技研发水平远低于西方发达国家,西方发达国家夺得了生化制药的先发优势。例如:屠呦呦所发现的青蒿素,绝大多数核心专利均掌握在美国等西方国家手中,而且每年青蒿素及其衍生物的销售额高达15亿美元,但中国的市场占有量却不到1%。目前,我们唯一的出路是挖掘生物科技领域的“根”技术,开启新赛道,创造医疗领域万亿级的新市场。

现在的疾病治疗策略多是以蛋白为靶点,但是蛋白结构复杂,难以发现和设计有效作用位点且蛋白易发生突变,容易产生耐药性等问题让以蛋白为靶点的药物难以克服。一般意义上的疾病治疗针对的是症状,是对于蛋白下手,而针对的疾病的根源——异常的基因本身,出现了“基因治疗”(将外源正常基因导入靶细胞从而纠正或补偿由缺陷和异常基因所引起的疾病的生物医学技术)。基因治疗也是迄今为止人类开发的最复杂的“药物”,有望解决一些至今让医学界束手无策的难题。

接下来陈熹教授讲到“siRNA引发的基因沉默”, siRNA能够与mRNA结合并使之降解,理论上能够治疗任何由基因表达异常导致的疾病,在RNA干扰获得诺贝尔奖之后,siRNA药物获得了广泛关注。然而随着时间的推移,不少医药研发巨头退出了该领域,但核酸药的卡脖子问题依然存在。如需核酸酶降解、免疫识别、外渗、细胞吸收、内体释放等,缺乏安全、精准、高效的递送系统。其中,肝以外的靶向传输仍是最大的瓶颈。2018Alnylam公司产品获批,全球首款RNAi药物Onpattro获批上市,成为RNA药物发展的里程碑!截止202010月,Alnylam公司已有两种RNA药物获批,公司估值近400亿美元,这也暴露出核酸药的高费用问题。

谈及核酸药物未来发展方向, 张辰宇、陈熹团队的前期研究发现,细胞可以包裹小RNAmiRNAsiRNA)到外泌体并将外泌体分泌到细胞外;分泌的小RNA随后会被受体细胞摄取,调节受体细胞中的基因表达。由于外泌体是细胞自身分泌的囊泡,与其他载体相比,其为纳米级颗粒,容易逃脱溶酶体系统的清除,且具有低免疫源性、低毒性的特点,是一种良好的小RNA天然载体。由此研发了外泌体siRNA自组装系统,以RNA为靶点,基于分泌miRNA体内循环机制,开发siRNA药物体内递送系统,用于治疗EGFR导致的肺癌、KRAS驱动的肺癌、肾癌、脑胶质瘤、溃疡性结肠炎、肥胖、2型糖尿病、亨廷顿舞蹈症、帕金森症以及其他相关病症,这仍需进一步探索开发。

最后陈熹教授也提及目前核酸药领域的知名企业大多是欧美国家,我们国家在核酸研究领域做的也有很多代表性的东西,在国际上也有一些亮眼的发现。比如环状RNARNA修饰等,在国际上非常领先,但是我们缺乏做医药的土壤,有很多基础研究成果都很好,但是缺乏专利保护,企业想支持,但是很多科研论文发完之后,没有专利,或者专利有很多漏洞,会丧失很多机会。因为企业依赖专利成长,没有专利,浪费了科学家的成果。在此陈熹教授也呼吁大家重视专利的保护。(生科院 潘金梦)